阿尔茨海默病“奠基性”论文涉嫌造假 有何影响？
近日，权威学术期刊《科学》发表了一篇引起业内震动的调查报道，文章揭露了阿尔茨海默病研究领域的一篇重磅论文涉嫌造假；而这篇发表于2006年、引用次数高达近2300次的论文，曾被外界长期解读为阿尔茨海默病领域“奠基性”的研究。这座被学术不端的学者精心设计的“海市蜃楼”，是否影响了十余年来的临床、学界研究和药物研发？阿尔茨海默病的治疗前景又将如何？
这篇名为《大脑中特定的β淀粉样蛋白会损害记忆力》的论文于2006年发表于顶尖期刊《自然》上，第一作者是美国明尼苏达大学的研究者西尔万·莱斯内，他宣称在实验鼠的大脑中首次发现并分离出了一种Aβ淀粉样蛋白亚型——Aβ*56寡聚物，并认为这种物质可能致使年轻的实验鼠痴呆，以此说明Aβ是阿尔茨海默病的致病原因，为“β淀粉样蛋白假说”提供了重要证据。
《自然》杂志官网截图
阿尔茨海默病（Alzheimer Disease，简称AD）是一种退行性中枢神经系统疾病，俗称“老年痴呆症”，常发于老年人群体。事实上，阿尔茨海默病被发现的116年来，科学家和医生至今仍未找到致病的“罪魁祸首”；不过，上世纪90年代提出的“β淀粉样蛋白假说”（以下简称“Aβ假说”），至今依然是阿尔茨海默病几大主流的发病机制假说之一。该假说认为，脑组织中的Aβ斑块是导致这种疾病的主要原因，而莱斯内的发现正属于Aβ假说的一部分。
《科学》在请两位独立图像分析师审查后，证实论文中一些蛋白质免疫印迹的实验结果图片有明显剪切和粘贴的痕迹（图源《科学》杂志）
这样一篇被称为“奠基性”的论文被质疑造假，外界有声音指责，莱斯内团队将阿尔茨海默病的致病机理研究和药物研发驶向了错误的航道。然而，一篇造假论文能否让医学界此前16年的努力和投入付诸东流，甚至颠覆这个领域的基础？多位业内人士近日公开表示，无论是阿尔茨海默病的临床、学术研究，还是药品研发，受到这次造假事件的影响都相当有限。首都医科大学宣武医院神经内科主治医师、中国阿尔茨海默病协会青年委员秦琪解释：“首先，关于阿尔茨海默病的致病假说很多，只不过Aβ假说是比较有名的；第二，即使曝出Aβ*56寡聚体的研究有一定问题，但Aβ假说还是合理的，寡聚体有很多种类型，Aβ*56只是其中一种；第三，其实目前临床上我们治疗阿尔茨海默病用的药物，包括近年来新研发、通过临床三期的药物，其实跟Aβ*56是毫无关系的，所以不会影响现在的治疗，也不会影响未来一些药物的上市。”
也就是说，业内此次“打假”，只涉及Aβ*56这一种寡聚物结构，而并不是颠覆Aβ假说。秦琪另提到，中国老年保健协会阿尔茨海默病分会（ADC）在2021年制定了首个阿尔茨海默病诊疗循证指南，供临床医生使用，但Aβ*56却并未在指南中“现身”。秦琪表示：“被写进指南的是Aβ*42和Aβ*40，我们用脑脊液中Aβ*42和Aβ*40的比例去诊断阿尔茨海默病。所以有关Aβ*56的这篇论文涉嫌造假的事件，对于撼动Aβ假说的地位，包括对于临床诊断来说，其实没有那么大的影响。”
不过，长期以来，业界对于阿尔茨海默病的制药靶点通常集中在病理机制的下游——Aβ假说盛行，随之而来的就是药物研发被Aβ假说“垄断”；特别是在这篇造假论文的“推波助澜”下，其他假说的支持者和相关研究曾一度被边缘化。据公开统计，自2006年到2021年，NIH（美国国立卫生研究院）对于“淀粉样蛋白、寡聚体、以及阿尔茨海默病”研究的经费从几乎为零，猛增到了近3亿美元；本年度，NIH在涉及淀粉样蛋白的项目上花费了约16亿美元，约占阿尔茨海默病总资金的一半。上海中泽医药科技有限公司联合创始人、CEO周显波介绍：“我个人的看法是，Aβ假说本身、而不是这篇论文，对这个领域的影响是非常大的。因为它被提出以后，大药厂几乎就主要在做基于Aβ假说的药物研发。当然，这个理论到现在为止还没有被证明有效，FDA（美国食品药品监督管理局）2021年批准了一款基于Aβ假说所研制的新药物阿杜卡玛单抗，但也备受争议，所以我们也很期待将来可以看到证明Aβ假说更有效的效果。实际上，在这次论文造假事件之前，大家已经意识到，Aβ假说有很多问题，但是因为整体研发经费的不足，Aβ假说对领域的垄断比较严重，过去很长一段时间，很多其他的假说得不到有效支持。现在大家意识到这些问题，这样未来各式各样的假说都有机会得到一些支持和验证。”
关于阿尔茨海默病的致病机制，除了Aβ假说，学术界还提出胆碱能假说、炎症假说、tau蛋白假说，线粒体异常假说、突触损伤假说等等。周显波坦言，此次学术造假风波，让“多元论”成为业界关注的焦点，或将导致药物研发端发生改变。周显波说：“Aβ假说本身是一个好的假说，但实际上在成药方面可能有很多局限性，所以整个领域已经在开始做其他方面的一些布局，我们满怀希望，在不久的将来可能有一些更好的突破。所以从这个角度来讲，这篇论文被发现造假，某种意义上也不是坏事，因为它更能启发相关领域去寻找更多的假说，并寻找更多的机制去测试更多的假说，看看对病人是否真正有帮助。”
秦琪同样认为，拓宽“致病机制”这个源头，再根据多元的靶点开展药物研制和临床试验，阿尔茨海默病的治疗前景还是乐观的。秦琪说：“我相信总有一天我们会找到一款药或者是一种治疗方式，可以去干预这个疾病。但是换一种角度，我们不一定要把所有的重心都放在找药物上，养成良好的生活方式去预防这个疾病，或者在刚刚发现病症的时候就去干预它，也会减少病情加重以及后期的负担。”
秦琪介绍，考虑到目前全球范围内能够防治阿尔茨海默病的药物依然极为有限，当前应对这一疾病的最好办法就是“早期预防、早期诊断、早期治疗”：预防方面，要养成低盐、低脂的饮食习惯，每天进行低强度的有氧训练，以及适当进行脑力活动；此外，控制好心脑血管疾病、糖尿病等“共病”的发作，也是在降低罹患阿尔茨海默病的风险。而“早期诊断、早期治疗”方面，如果患者在疾病前期就被发现，通过40赫兹电刺激、认知训练等非药物干预，以及一定的药物治疗，是有一定可能性使患者终生维持在病情稳定的时间窗口的。秦琪表示：“有家族病史的人；以及一些患者早期已经出现了丢三落四、爱忘事儿，甚至影响到自己的日常生活，或者是自己的爱忘事儿经过别人提醒之后也没有办法记起——出现这样的情况后，一定要到门诊进行筛查，如果在早期得以控制，是有50%的几率不会再进一步进展的。在诊断后也尽量早期治疗，现有的药物也可以延缓疾病的进展，让老年人有一个比较好的认知状态、度过一个欢乐的晚年。”
来源 央视新闻
